胃癌是发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，大多数患者确诊时已属局部晚期，临床上治疗多以手术及辅助放化疗的综合治疗为主[1-2]。但术后复发率、转移率高，总体预后不良[3]。近年来国内外研究表明，腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）在预防和治疗多种腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其并发的恶性腹水方面具有独特的疗效[4]。本研究通过收集分析行手术治疗后的局部晚期胃癌患者临床资料，探讨HIPEC联合术后放化疗对局部晚期胃癌的疗效。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2013年6月～2015年6月在我院普外三科收治的行手术治疗的60例局部晚期胃癌患者，按照随机数字表法随机分为实验组25例和对照组35例。实验组行HIPEC联合术后放化疗，其中男14例，女11例;年龄33～70（52.3±5.4）岁;临床分期：肿瘤浸润深度：T2期1例，T3期13例，T4期11例;淋巴结转移程度：N0期2例，N1期5例，N2期10例，N3期8例;手术类型：根治性远端胃大部切除术15例，根治性全胃切除术8例，姑息性手术2例;术后病理：中分化腺癌3例，低分化腺癌17例，黏液腺癌3例，印戒细胞癌2例。对照组35例仅行术后放化疗，其中男20例，女15例;年龄35～70（54.1±6.2）岁;临床分期：肿瘤浸润深度：T2期2例，T3期17例，T4期16例;淋巴结转移程度：N0期3例，N1期7例，N2期15例，N3期10例;手术类型：根治性远端胃大部切除术22例，根治性全胃切除术10例，姑息性手术3例;术后病理：中分化腺癌5例，低分化腺癌23例，黏液腺癌4例，印戒细胞癌3例。两组患者的一般资料相比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院道德伦理委员会审批通过，并经患者或家属知情同意。
纳入标准：①病理确诊为胃癌，根据第7版AJCC胃癌分期标准将局部晚期胃癌的定义为T3-4NxM0或T1-2N（+）M0期[5];②年龄18～70岁，自愿接受治疗者;③KPS评分大于60分者;④心肺肝肾功能正常，可以耐受手术及化疗者。排除标准：①无病理诊断者，或有病理诊断，但已经有远处转移的胃癌患者;②年龄在18～70岁范围之外或者拒绝治疗者;③KPS评分小于60分者;④全身心肺功能较差，无法耐受手术及化疗者;⑤有精神症状如谵妄症或者服用精神药品及镇静药，家族中父母两系三代中有精神疾病史;⑥合并其他严重免疫抑制疾病或同时有恶性肿瘤者。
1.2 方法
实验组手术结束后于上腹腔原肿瘤区域留置1条灌注管，于盆腔留置1条流出管，在关腹前给予1次HIPEC。灌注液为生理盐水3000 mL+顺铂60 mg，将灌注液置于热灌注化疗机的微波加热恒温箱内加热至43℃后通过灌注管匀速注入，速度为500 mL/min，保留30 min后引流出2500 mL，留500 mL热灌注化疗液在腹腔。术后每周2次，术后热灌注化疗时间为60 min。热灌注化疗后引流管接引流袋，留于下次再用，每例总共行5次HIPEC治疗。腹腔热灌注化疗仪为珠海和佳医疗设备股份有限公司生产，机型号HGGZ-102。术后3～4周行化疗，方案为 FOLFOX6：奥沙利铂100 mg/m2，静脉滴注，持续2 h，第1天;亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注，第1天;氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2，静脉推注，第1天;5-FU 2400 mg/m2，静脉泵入，持续46 h。每2周重复一次，共6个疗程。放疗方案：根据NCCN指南对T3、4或者有N的患者进行术后放疗，选择三维适形放疗或者调强放疗技术予以放疗。
对照组仅给予术后放化疗，方案与实验组相同。
1.3 观察指标
观察两组患者术后并发症、肿瘤标志物CEA和CA72-4水平、局部复发率、远处转移率、病死率。肿瘤局部复发的判定：以胃镜病理、CT等任一检查发现吻合口、局部淋巴结、邻近器官出现肿瘤复发征象，或者仅有肿瘤标志物升高，即认定肿瘤局部复发;远处转移的判定：以胃镜病理、CT等任一检查发现除吻合口之外的消化道、远处脏器（盆腔、肝、肺、骨等）出现肿瘤转移征象时，即认定肿瘤远处转移[2];死亡患者统计截止到随访中止时间。
1.4 随访
治疗期间每个月检查CEA、CA72-4一次;每3个月行肺部及上腹部CT平扫一次;第一年每半年行全腹部增强CT一次。以后每年行胃镜、全腹部增强CT、肺部CT一次。采用住院治疗和复查、门诊复查、电话随访的方式，随访中止时间为2018年6月1日。
1.5 统计学分析
采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以[n（%）]表示。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者术后并发症比较
两组无围手术期死亡病例。实验组术后出现十二指肠残端瘘1例、肠梗阻2例，对照組术后出现吻合口瘘1例、肠梗阻3例，两组术后肠瘘、肠梗阻发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。实验组术后出现腹胀8例、发热9例，发生率均高于对照组（腹胀4例、发热4例），差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患者治疗前后肿瘤标志物CEA和CA72-4水平比较
两组患者治疗前（手术前）CEA、CA72-4比较差异均无统计学意义（P>0.05）;同组患者治疗后（手术半年后）CEA、CA72-4水平明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;实验组治疗后CEA、CA72-4水平低于对照组，其中CEA差异无统计学意义（P>0.05），CA72-4差异有统计学意义（P<0.05），见表2。 2.3 两组患者局部复发率、远处转移率和病死率比较
截止到随访中止时间：实验组局部复发4例，对照组局部复发14例，差异有统计学意义（P<0.05）;实验组远处转移6例，对照组远处转移8例，差异无统计学意义（P>0.05）;实验组病死6例，低于对照组18例，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
3讨论
目前我国胃癌的特点是三高和三低，其中三高：发病率高、复发转移率高、死亡率高;三低：早期诊断率低、根治切除率低、5年生存率低[6]。对于局部晚期也就是进展期胃癌患者，外科手术仍然是主要的治疗手段，术后局部复发及腹腔种植转移是导致患者死亡的主要原因[7]，因此如何防止术后肿瘤复发及转移，提高术后生存率一直是很多临床医师关注的重点。自1980年Spratt等[8]首次报道HIPEC以来，国内外学者对其技术方法进行了不断的探索，通过跨学科的实验研究和临床应用，应用HIPEC治疗恶性肿瘤取得了许多令人鼓舞的成果[4，7-11]。
本文探讨HIPEC联合术后放化疗对局部晚期胃癌的临床疗效，结果提示采用HIPEC联合术后放化疗患者的严重并发症的发生率与仅行术后放化疗的患者相比差异无显著性，表明HIPEC不增加胃癌患者的围手术期死亡率和术后吻合口瘘的发生率，与国内外研究报道一致[7]。一般实验组并发症的发生率明显高于对照组，但均经对症处理后好转，提示HIPEC可致患者出现腹胀、发热等不良反应，其机制可能与HIPEC引起胃肠蠕动功能减弱、热灌注液吸收热等有关。实验组治疗后CEA、CA72-4水平低于对照组，其中CEA差异无统计学意义，而CA72-4差异有统计学意义，提示HIPEC联合术后放化疗可提高局部晚期胃癌患者的临床疗效，降低肿瘤标志物水平。与术后单纯行放化疗的患者相比，HIPEC联合术后放化疗的患者局部复发率、病死率明显降低，差异有显著性，提示HIPEC可降低肿瘤复发率和病死率，有助于延长术后生存时间，改善患者的生活质量。另外，本研究观察到两组患者的远处转移率无明显差异，提示HIPEC对肿瘤远处转移的治疗作用有限，亦不排除部分患者术前已有影像学检查不能发现的微小远处转移灶，从而影响观察结果。
HIPEC主要是利用癌细胞和正常组织对温度耐受的特殊性差异，综合性的把热疗及腹腔内化疗结合，为局部晚期胃癌患者提供了一种新的治疗手段。其主要机制有：热疗对肿瘤细胞的选择性杀伤作用，热疗加强抗肿瘤药物的细胞毒性作用，腹腔内化疗提高药物在组织和细胞间的渗透和吸收，持续循环灌注的机械性冲洗作用[9，12-13]。热疗和腹腔内化疗联合应用具有显著的协同抗肿瘤作用，高温使化疗药物的活性大大增强，抗癌效果明显升高。同时，腹腔内化疗增加抗肿瘤药物与腹腔游离癌细胞接触的概率，最大限度地杀伤肿瘤细胞，减少全身静脉化疗引起的毒性反应。HIPEC可提高化疗药物的腹腔内浓度，发挥腹腔内化疗药的药代动力学优势，高浓度的抗癌药物可直接杀灭和清除腹腔内游离癌细胞和残存微小病灶，降低术后腹腔种植转移的发生率。此外，热疗还可以刺激机体免疫系统，产生特异性免疫反应[14]。
综上所述，HIPEC联合术后放化疗治疗局部晚期胃癌，可以提高临床治疗效果，降低肿瘤复发率和病死率，有助于延长术后生存时间，改善患者的生活质量。但是迄今为止，国内外还没有形成统一、标准、规范的HIPEC操作指南，部分单位的治疗操作缺乏精准化和规范化，达不到“精准控温、精准定位、精准清除”的效果。对于灌注的时间、药物、次数及间隔时间，留置灌注管的位置、数量等，不同研究使用的标准仍有差异[15]。因此，还需要开展“多中心、大样本、随机对照、前瞻性”的临床研究来最终确定HIPEC临床应用技术标准，从而提高局部晚期胃癌的综合治疗水平，使广大患者受益。
